制药厂空调净化系统验收验证指南一
浏览：711责任编辑：admin发布日期：2012-12-30 06:14
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录
1.总则
1.术语
1.系统设置
1.新风系统
1.送风系统
1.回、排风系统
1.自控系统
1.洁净室
1.综合性能评定
1.监测与维护
附录
附录一 国标《空气过滤器》（GB/T14295）的过滤器分类
附录二 国标《高效过滤器》（GB13554）的高效过滤器分类
附录三 国内一般空气过滤器与国外产品的分类比较
附录四 2008年报批的空气过滤器国标的过滤器分类
附录五 2008年报批的高效过滤器国标的高效过滤器分类
附录六 一种超低阻高中效过滤器性能
附录七 一种可自动清洁超低阻净化新风机组性能
1总则
1.1为切实执行《药品GMP认证检查评定标准》，使空调净化系统的检查验收得以系统化、具体化，并具备可操作性，制订本指南。
1.2本指南适用于药品GMP认证关于空调净化系统的检查评定和企业日常自检评定，不涉及工艺要求、平面布局、围护结构等方面。
1.3空调净化系统的正确做法与功能除应符合本指南外，还应参照相关标准、专业理论和技术以及现场实际情况作出判断。
1.4本指南带*号的条目如不达标，为严重缺陷，其他为一般缺陷。有1项严重缺陷，或有＞20％的一般缺陷，则不予通过验收验证。
2术语
2.1粒径（Particle size）
粒径通常是指通过微粒内部的某个长度因次，而不含有规则几何形状的意义。
•【参考】 粒径可分成两大类。
一类是按粒子几何性质直接进行测量和定义，如用显微镜法确定的粒径。
另一类是按微粒某种物理性质间接进行测量和定义，如沉降法、光电法确定的粒径，这实际上是一种当量直径或等价直径。
•【参考】 空气洁净技术中常用光散射式粒子计数器测定粒径，则粒径是指将所测微粒与标准粒子散射光强度做等效比较，而得出的综合效果，是一种当量光学直径。
2.2微粒（Macroparticles）
微粒是指空气介质中的微粒，粒径范围为10-7～10-1cm，随着微粒大小的变化，它的物理性质和规律都将发生变化。空气介质中的微粒，一般称大气尘，是粒径小于100μm的固体或液体微粒。
2.3悬浮微粒（Airborne particles）
空气介质中的微粒，粒径小于10μm的固体或液体粒子，亦称总悬浮颗粒物。
•【参考】 微粒对人体健康的影响与其性质、吸入量及其粒径大小有关。空气动力学粒径大于10μm的粒子基本上被阻于人的鼻腔；大于2μm、小于10μm的粒子约有90％可进入并沉积在呼吸道的各个部位，10％可以达到肺的深部，并沉积于肺中；小于2μm的粒子100％可以吸入肺部，其中0.3～2μm的粒子几乎全沉积于肺部而不能呼出。
•【参考】 气溶胶（Aerosol）是指含有分散相悬浮微粒的空气介质，是一种分散体系。从气溶胶力学角度考察，其大小可为10-7～10-1cm；但通常是指10-7～10-2cm。
•【参考】 生物气溶胶（Bioaerosol）是指空气环境中弥散的生物介质（活粒子、过敏素、毒素或微生物）
•【参考】 ISO定义：气溶胶是指沉降速度可以忽略的固体粒子、液体粒子或固体与液体粒子在气体介质中的悬浮体。
2.4尘埃浓度（Particle concentration）
一定单位空气中所含的尘埃量，这个量可以是数量粒/m3或粒/L、质量mg/ m3。
•【参考】 含尘浓度特指按单位容积空气中悬浮微粒的颗数。
•由于大气尘中不同粒径范围内的粒子数量相差太大，所以采用计数浓度一定要表示粒径范围，最常用的是以≥0.5μm的粒子数量为基准的计数浓度。计重浓度和沉降浓度则不需要表示粒径范围。
2.5空气洁净度（Air cleanliness）
空气洁净度是指洁净环境中空气含尘（微粒）量多少的程度。含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。
•【参考】 空气洁净度是用单位体积某粒径微粒的数量来区分，其本身是无量纲的。
2.6空气洁净度级别（Air cleanliness class）
洁净度级别上限（Upper class limit of the cleanliness class）
空气洁净度级别是用来区分空气洁净度高低的，以每立方米（必要时也可用每升）空气中的最大允许微粒数来确定。这个最大允许微粒数称作洁净度级别上限。
•【参考】 我国标准和ISO标准（表2.6）
表2.6国标GB50073－2001和国际标准ISO14644－1
级别 级别限值
0.1μm 0.2μm 0.3μm 0.5μm 1.0μm 5.0μm
m3 m3 m3 m3 m3 m3
1 10 2
2 100 24 10 4
3 1000 237 102 35 8
4 10000 2370 1020 352 83
5(原100级) 100000 23700 10200 3520 832 29
6(原1000级) 1000000 237000 102000 35200 8320 293
7(原1万级) 352000 83200 2930
8(原10万级) 3520000 832000 29300
9(原100万级) 35200000 8320000 293000
注：表中粒数均指≥所指粒径
2.7洁净室（Clean room）
洁净室是指空气洁净度达到规定空气洁净度级别的可供人活动的空间，并有控制消除污染的能力。
•【参考】 空气悬浮粒子浓度受控的房间。它的建造和使用应减少室内诱入、生产及滞留的微粒，室内其他有关参数如温度、湿度、压力等按要求进行控制。
•【参考】 洁净室在功能、设计、结构和施工上有如下特点（表2.7）。
表2.7 洁净室特点
功能上 设计上 构造上 施工上
防止产生微粒 三级过滤 不产生微粒 清洁、干燥
阻止进入微粒 末端过滤 不积存微粒 严密、平整
有效排除微粒 气流方向有利于微粒沉降与排除 不妨碍清除微粒 按程序施工
•【参考】 洁净室除了要控制室内温度、相对湿度外，还要控制尘埃、细菌、压力、有害气体浓度以及气流分布。最为重要的是控制室内的微粒（细菌或尘埃）浓度。
2.8工业洁净室（Industrial clean room）
生物洁净室（Biological clean room）
•【参考】 洁净室就其控制的对象来说，分为工业洁净室和生物洁净室两大类。
工业洁净室以控制非生物微粒的污染为主要目的，而生物洁净室以控制生物微粒的污染为主要目的。
•【参考】 生物洁净室是指空气中悬浮微生物被控制在规定值内的洁净空间。
•【参考】 由于控制对象不同，生物洁净技术有它的特殊性，它与工业洁净技术在实质与控制机理上的区别可简明地归纳为表2.8。
表2.8 生物洁净室与工业洁净室对控制的不同要求
名称 生物洁净室 工业洁净室
典型应用
场合 医疗、制药、食品、实验动物、生物安全领域等 高纯度材料、微电子（如集成电路）、精密仪器、宇航等
微粒性质 微生物为活的粒子，会繁殖。通常形成菌落形态，当量粒径相对大些 大多数尘埃的粒径更小，浓度更高。有的工艺还注重尘埃的化学性质
微粒控制
目标 控制微生物污染或危害，更注重消除系统中滋生细菌的隐患 控制尘埃的粒径与浓度，注重工艺生产的保护
微粒控制
要求 由质量控制体系要求来确定空气中容许微生物浓度 控制粒径一般考虑为特征线宽的1/3或更小
微粒对
工艺影响 无菌工艺不允许有一颗菌粒污染，对一般工艺，生物微粒要达到一定的浓度才能构成危害 处于关键部位的一颗微粒就能毁掉整个集成电路
控制微粒
的特性 对无菌工艺控制能产生一次危害的微粒，对一般工艺是一种累积性危害微粒（Progressive failure particle） 能引起工艺致命伤害的“杀伤粒子（Killer particles）”的粒径
控制参数 室内微生物浓度（净化措施只是手段） 室内的洁净度级别
2.9单向流洁净室（Unidirectional airflow clean room）
乱流洁净室（Mixed airflow clean room）
•【参考】 气流流型是指室内空气的流动形态和分布形式。
•【参考】 按室内气流单一或并存的流态形式，洁净室可分为四类：
1.单向流洁净室
1.非单向流洁净室
1.辐流洁净室
1.混合流洁净室
•【参考】 通常分为单向流洁净室和乱流洁净室。乱流洁净室是洁净技术领域内通俗词汇，亦称非单向流洁净室。
•【参考】 单向流洁净室是由流线平行、方向单一、速度均匀的气流流过房间工作区整个截面的洁净室。气流垂直于地面的为垂直单向流洁净室，气流平行于地面的为水平单向流洁净室。
•【参考】 单向流是沿单一方向呈平行流线并且横断面上风速一致的气流。凡是不符合单向流定义的气流称为非单向流。
•乱流洁净室是通俗叫法，它形象地表示洁净室内的气流流线不平行、方向不单一、流速不均匀，而且有交叉回旋的紊乱气流流过房间工作区整个截面的洁净室。
2.10全室空气净化（Whole room air cleaning）
通过空气净化等技术措施，使室内工作区的空气含尘浓度达到规定的洁净度等级的方式。
局部空气净化（Local air cleaning）
仅在室内工作区特定的局部空间内空气含尘浓度达到规定的洁净度等级的方式。
2.11洁净工作区（Clean working area）
洁净室内离地面高度0.8～1.5m（除工艺特殊要求外）的区域。
局部洁净室（Local clean zone）
空气含尘浓度达到规定的洁净度级别的室内局部地区。
•【参考】 洁净区域根据工艺需要，可以在全室实现，也可以在局部实现。对于工艺的关键区域要求洁净度级别最高，控制最严，但控制的区域往往不大，如为此而实现全室高洁净度，无论其造价还是运行费用都是相当不合理的。
•【参考】 洁净区是指空气悬浮粒子浓度受控的限定空间，可以是开放式的或封闭式的。
•【参考】 局部洁净区100级是在局部实现高洁净度（100级）的一种合适的方式，即以局部单向流方式，在室内局部地区建立的洁净度级别为100级的区域，以保护关键区域。
2.12人身洁净用房（Room for cleaning human body）
人员在进入洁净区之前按一定程序进行净化的房间。
物料净化用房（Room for cleaning material）
物料在进入洁净区之前按一定程序进行净化的房间。
2.13传递窗（Pass box）
在洁净室隔墙上设置的传递物料与工器具的开口，开口内外各有一道窗扇，两道窗扇不应同时打开。
2.14 CFU（捕获细菌经培养形成菌簇的单位数缩写）（Colony－forming units）VU（活单位）（Viable unit）
一个以上集结的活粒子可算为一个单位，当在培养基上生成一些被称为菌簇的UV时，通常将它们写为CFU。
•【参考】 微生物是结构简单、分布广、繁殖快、个体最小的生物。微生物的种类主要有细菌、真菌（包括霉菌、酵母菌）、放线菌、螺旋菌、立克次氏体、支原体和病毒。
•【参考】 由于单一细菌个体是不可见的，需要用一定的手段，将细菌采集到含有丰富营养的培养基的培养皿内，在规定的条件下将单一个体培养繁殖成为肉眼可见菌簇（群体）而计算其个数。这个数就是CFU。
•【参考】 用经培养形成菌簇的这种方法，可计数出捕获细菌中的活的、具有繁殖能力的细菌数，这个数量才具有生物学意义。
2.15浮游法细菌浓度（简称浮游菌浓度）（Airborne bacterial concentration）
沉降法细菌浓度（简称沉降菌浓度）（Depositing bacterial concentration）
表面染菌密度（Density of surface contaminated bacterial)
•【参考】 由于采集细菌的方法不同，可得到不同的细菌浓度，通常有以下三种方法：
1.如用直径90mm培养皿静置室内30min，空气中浮游菌不时地沉降到培养皿内，然后经培养得出的每一皿的沉降菌落数，称为沉降法细菌浓度，或简称沉降菌浓度，单位为个/（φ9cm皿×30min）或CFU/（φ9cm皿×30min）。
1.如用狭缝型细菌采样器在室内抽取采样，将一定量的空气通过狭缝，以高速撞击在培养基上，空气中浮游菌被捕集，然后经培养得出的每一皿的沉降菌落数。由此得出的单位体积空气中的浮游菌数，称为浮游法细菌浓度，或简称为浮游菌浓度，单位为个/m3或CFU/m3。
1.如用以浸有无菌生理盐水采样液的棉试子或规定的其他物体，以特定方法擦拭要检测表面，并达到规定表面积，按要求培养后得出的菌落数，称为表面染菌密度，单位为个/cm2或CFU/cm2。
2.16消毒（Disinfection）
指用物理的或化学的方法杀死物体或介质中细菌繁殖体、部分真菌和病毒，但不一定杀死芽孢。通过消毒可以达到防止病原微生物传播的目的。
灭菌（Sterilization）
指利用理化方法杀死物体或介质中所有的微生物，包括致病的和非致病的各类微生物，以及细菌的芽孢。
2.17自净时间（Clean-down capability）
洁净室被污染后，恢复到稳定的规定的室内洁净度级别的时间。
•【参考】 洁净室在净化空调系统的运行中，室内含尘浓度从一个较高的值下降到稳定值所需要的时间定义为自净时间（min）。它与室内的换气次数和气流组织有关。
2.18有序的梯度压力（Ordered gradient pressure）
•【参考】 要防止室外非洁净空气对室内洁净、无菌状态的干扰，最有效的方法是正压控制，即保持室内空气压力大于室外压力，室内空气只可能流向室外，而不可能产生倒流。如今已从单室控制发展整个区域控制，就需要建立区域内外及区域内不同洁净度级别的空间之间有序的梯度压力分布。
•洁净区域相对于周围区域应维持正压，和洁净内洁净级别不同的房间之间维持合理的气流流向和不同的压力分布，以避免室外对室内或低级别环境对高级别的影响。
•正压的具体作用体现在三个方面：①在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙渗入洁净室内；②在门开启的瞬时，保证有足够的气流向外流动，减少门开启或人进入的瞬间带来的干扰气流，但不保证在门开启的状态下的正压；③保证洁净区域内合理、有序的气流的流向与流量。
•正压控制一般通过调节送风与回风、排风量之间的差值，并结合控制手段来实现。这个风量差称为正压渗透风量透过房间缝隙的阻力。正压风量是无组织气流，到处渗透，因此正压渗透风量越多、房间缝隙越小，所建立的正压就越大，反之亦然。
2.19气闸（Air lock）
设置在洁净室的出入口，为阻隔室外或邻室污染气流及控制压差而设置的小室，它和缓冲室最主要的区别是无洁净送风。
•【参考】 气闸是指具有两扇门的密闭空间，在同一时间内只能打开一扇，其目的是当人需要进出时，犹如空气闸门将房间之间的气流加以控制。
•【参考】 压力控制是防止污染渗入的有效措施，有时当两侧需要的压差太大而又难以达到，可以设置气闸。
2.20空气吹淋室（Air shower）
利用高速洁净气流吹淋并清除进入洁净室的人员服装表面所附着的微粒的装置。
2.21缓冲室(Buffer room)
面积应不小于2 m2，宜不小于3m3，进出的门不应同时开启，送洁净风并达到与之进入的区域同级（但不超过1000级）的小室。比气闸室更有效。
2.22交竣状态洁净室（空态）（As-built clean room）
待工状态洁净室（静态）（At-rest clean room）
运行状态洁净室（动态）（Operational clean room）
•【参考】 根据洁净室使用的状态，可划分为以下三类：
1.交竣状态洁净室通常称为空态洁净室，是指已建成并具有全部有关的设施及功能，空调净化系统在运行但室内没有生产设备和人员的洁净室。
1.待工状态洁净室通常称为静态洁净室。静态是指：a）室内设施及功能齐备、设备已然安装并运行但无工作人员时的状态；或者生产设备按双方协商的方式运行而无生产人员的状态；b）生产全部结束后，操作人员撤离现场并经过20min自净后的状态。
1.运行状态洁净室通常称为动态洁净室，是指正常运行、人员进行工作时的洁净室。
2.23测试（Test）
按照规定方法测定完成一项设施或其一部分的性能并给以结论的操作活动。
2.24监测（Monitoring）
通过采用规定方法和计划进行除验收测试以外的日常测试，以取得一项设施的性能数据作为监督其运行的依据而完成的操作过程。
2.25竣工验收（Completed acceptance）
建设方对施工方调试净化空调基本参数达到合格后的洁净室的施工安装质量的检查认可。
2.26综合性能评定（Comprehensive performance judgment）
由第三方对已竣工验收的洁净室的等级指标和技术指标进行全面检测和评定。
2.27验收（Validation）
检查和提供客观证明，表明特定用途的特殊要求得到满足，以此实现确认。
3系统设置
*3.1 除净化区域与非净化区域的空调系统应分开设置外，下列药品的生产，其空调净化系统应独立设置：
1.β－内酰胺结构类药物
1.青霉素等强致敏性药物
1.避孕药
1.放射性药物
1.抗肿瘤类药物
1.强毒微生物及芽孢杆菌制品
1.其他特别需要防范的有菌有毒操作区
1.产尘量大的工序
生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞有单向流5级洁净空气保护。
•【检查方法】外观检查和审查图纸。
•【结果处理】未独立设置的必须修改。开口附近如无5级洁净空气保护，可加层流罩。
*3.2下列场合不能用循环风系统：
1.产生易爆易燃气体或粉尘的场合（例如，溶剂的原料药精制、烘干，固体物料的加工、压制、罐装等）。
1.产生有剧毒、有严重危害物质的场合（如生产放射性药品、Ⅲ类、Ⅳ类生物危险度的病原体操作或产尘量特别大的工序）。
1.有可能通过系统混药并有严重后果的场合（如多品种生产的片剂车间）。
1.有可能通过系统交叉污染的场合（如药厂实验动物房饲养室）。
◦【检查方法】外观检查和审查图纸。
◦【结果处理】全排风的排风管路上应按“6.4”的要求进行检查。如已用循环风，应予更改；如经过验证和评估，按“6”的规定采取措施，循环风品质能够达到要求，可以避免污染与交叉污染，除极端情况外，循环风可以认可。
*3.3下列场合必须采用负压系统：
1.青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间。
1.强毒、致病微生物及芽孢制品车间。
1.产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。
◦【检查方法】审查检验报告，并现场抽测，负压程度应大于等于5Pa，相邻房间应保持不低于此负压的梯度。
◦【结果处理】除整个青霉素厂房是单独系统外，青霉素分装车间也必须是独立系统，作为致敏物质发生源的分装车间，在其主要发尘点上必须有排风，排风口和车间回风口应按6.4的规定安装过滤器。
4新风系统
4.1新风口设置高度应离地不少于2.5m。
•【检查方法】现场测量。
•【结果处理】不符合要求又不能拆改时，作为临时整改措施，可在新风口处平整出一块水泥地面，四周加以格栅围挡，经常清洁。
4.2新风口水平方向应离排风口10m以上，垂直方向在排风口2m以下。屋顶上的新风口应高出屋顶1m以上。
•【检查方法】现场测量。
•【结果处理】距离不够时加弯头等措施。
4.3新风口应有防雨措施，宜在新风口安装阀门，停运时可以关闭。
•【检查方法】防止措施为安百叶（不能用木制）。安阀门是为了保证在系统停止运行时减少室外空气对系统内污染。
4.4为减少卷吸杂物，新风口风速不应大于5m/s，以3～4m/s为宜。
•【检查方法】查检查报告或热球风速仪现测。
•【结果处理】如太大，应扩大新风口或外装喇叭口。
4.5新风过滤装置应安于新风口部，之前不应留有水平管道，新风口应直接对室外，不能开口机房内、顶棚内或走廊内。
•【检查方法】外观检查。
•【结果处理】开在室内的应接到室外，有水平管的应经常清洁。
4.6新风过滤装置至少应包括：
粗滤网：以阻挡大杂物。
粗效过滤器。
中效过滤器。
•【检查方法】检查铭牌或检查报告。
•【结果处理】不合要求的，在更换过滤器时换上符合要求的。
•【参考】 为提高进气质量，延长空调部件和高效过滤器寿命，避免管道积尘，宜再加设高中效过滤器，或亚高效过滤器。为降低阻力而节能，宜选用低阻或超低阻产品。
•【参考】宜在粗效、中效过滤器前后设压差报警装置，以便及时更换过滤器；普通过滤器组合的新风机组，每一级要更换的时间不同，要经常查看。
•【参考】 有条件时可改用能自动清洁、超低阻净化新风机组，而减少经常查看的工作量。
